，提调北直隶学校，督学顺天府。
到任后，主持选拔考生，秉公办事，不徇私情，选用了不少人才，至嘉靖四十二年底，升任大理寺右寺丞。
嘉靖四十四年，潘季驯接连升任大理寺右少卿、左少卿，年底，进官都察院右佥都御史，辅佐工部尚书朱衡治黄河，从此开始治河生涯。
当时黄河泛滥，朱衡力主开新河，与潘季驯意见相左。
嘉靖四十五年初，朝廷遣工科给事中何起鸣勘河。
潘季驯仍力请恢复黄河和大运河故道未被采纳，在他的一再请求之下，才同意恢复留城以下运河旧道五十余里。
留城以上运河改道昭阳湖东岸，开南阳至留城新河一百四十余里。
在新河基本竣工后，潘季驯又疏请勘查黄河上游情况，因朱衡不同意而作罢，旋即因丁母忧而离职。
丁忧在家，潘季驯就教子读书，同年，新河工成，潘季驯进升都察院右副都御史。
直到隆庆四年，潘季驯复职再次督造河工，最后因漕船漂没而遭到弹劾罢职。
虽然在治河之事上屡遭打击，但他人生际遇可以起起伏伏，可沿河两岸数以百万记百姓却不能。
这些年，他虽赋闲在家，可也一直在思考黄河治水之法。
两次治河，他对黄河泛滥不可治的原由已经非常清楚，可却也因此束手无策。
随即，他只能一边翻阅各种古籍，了解古代治水之法为参考，同时也时刻关注水情。
他深知，黄河难题说到底就是河水携带大量泥沙，这些泥沙沉淀导致河道淤堵，进而引发大患。
通过他这几年的思考，收紧河道加速水流带走泥沙的想法，其实已经有了初步设想，也就是后世所传的“束水攻沙”之法。
在潘季驯看来，爬泥捞沙的做法只是可以在有闸的小河中施行，前人在治理黄河的过程中多次试验而没有成绩，只能是白白地浪费工料。
这，其实也是他思想的
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